Długoterminowe leczenie niacyną prowadzi do obniżenia ekspresji PDE3B w adipocytach: potencjalny mechanizm insulinooporności

• Am J Physiol Endocrinol Metab, 2014-Apr-01, Journal Article, Research Support, Non-U.S. Gov't, Mattijs M Heemskerk, Sjoerd A A van den Berg, Amanda C M Pronk, Jan-Bert van Klinken, Mariëtte R Boon, Louis M Havekes, Patrick C N Rensen, Ko Willems van Dijk, Vanessa van Harmelen

• Tematyka Pracy

  Głównym przedmiotem raportu jest wpływ długotrwałego podawania niacyny (znanej również jako witamina B3) na funkcjonowanie tkanki tłuszczowej (tkanki tłuszczowej), ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów prowadzących do rozwoju insulinooporności. Badanie koncentruje się na procesie rozpadu tłuszczów (lipolizy) w komórkach tłuszczowych (adipocytach) oraz na regulacji poziomu cyklicznego AMP (cAMP), kluczowego przekaźnika sygnału w tych komórkach.

• Założenia Badawcze

  Celem badania było wyjaśnienie, dlaczego długotrwałe leczenie niacyną, pomimo początkowego obniżenia poziomu kwasów tłuszczowych we krwi, prowadzi do insulinooporności. Autorzy postanowili sprawdzić, czy zjawisko to jest związane z upośledzeniem zdolności insuliny do hamowania lipolizy w adipocytach i jaką rolę odgrywa w tym regulacja poziomu cAMP.

• Dane o Publikacji

  Autorami pracy są Mattijs M Heemskerk, Sjoerd A A van den Berg, Amanda C M Pronk, Jan-Bert van Klinken, Mariëtte R Boon, Louis M Havekes, Patrick C N Rensen, Ko Willems van Dijk oraz Vanessa van Harmelen. Badanie opublikowano w czasopiśmie „Am J Physiol Endocrinol Metab” w kwietniu 2014 roku. Jest to artykuł oryginalny (Journal Article) będący wynikiem badań finansowanych ze źródeł niekomercyjnych (Research Support, Non-U.S. Gov't).

• Spostrzeżenia

  Autorzy raportu zaobserwowali, że myszy transgeniczne (APOE*3-Leiden.CETP) leczone niacyną przez 15 tygodni wykazywały ogólnoustrojową insulinooporność, co potwierdzono testem tolerancji insuliny. Co więcej, adipocyty wyizolowane z tych myszy również były insulinooporne. Szczególnie ważne wydaje się odkrycie, że komórki te reagowały silniejszym rozkładem tłuszczów (lipolizą) na stymulację cAMP, zarówno za pomocą syntetycznego analogu (8Br-cAMP), jak i poprzez stymulację receptorów adrenergicznych (β1 i β2).

  Analiza ekspresji genów w tkance tłuszczowej wykazała, że szlaki sygnałowe insuliny i receptorów adrenergicznych były wyciszone – wszystkie badane geny ulegały mniejszej ekspresji. Wśród nich znajdował się gen kodujący enzym rozkładający cAMP – fosfodiesterazę 3B (PDE3B). Zgodnie z tym, insulina indukowała słabszą odpowiedź PDE3B w adipocytach od myszy leczonych niacyną. Gdy zablokowano działanie PDE3B za pomocą cylostazolu, wrażliwość na stymulację cAMP w tych komórkach wzrosła. Tym samym, raport wskazuje, że długotrwałe leczenie niacyną prowadzi do obniżenia poziomu PDE3B.

• Założenia Metodologiczne

  W badaniu wykorzystano model zwierzęcy – myszy transgeniczne APOE*3-Leiden.CETP, które charakteryzują się zmodyfikowanym metabolizmem lipidów, co czyni je podatnymi na rozwój miażdżycy. Zwierzęta te podzielono na grupy i przez 15 tygodni podawano im niacynę. Po zakończeniu tego okresu przeprowadzono test tolerancji insuliny (insulin tolerance test) w celu oceny ogólnoustrojowej wrażliwości na insulinę. Następnie z myszy wyizolowano komórki tłuszczowe (adipocyty) i poddano je dalszym analizom.

  W izolowanych adipocytach mierzono zdolność insuliny do hamowania lipolizy (rozkładu tłuszczów). Aby zbadać szlaki sygnałowe, komórki stymulowano różnymi substancjami: syntetycznym analogiem cAMP (8Br-cAMP), agonistami receptorów β1- i β2-adrenergicznych oraz inhibitorem PDE3B (cylostazolem). Poziom ekspresji genów w tkance tłuszczowej analizowano za pomocą technik biologii molekularnej, koncentrując się na genach szlaku insulinowego i β-adrenergicznego. W szczególności zmierzono aktywność enzymu PDE3B w odpowiedzi na insulinę.

• Restrykcje Badawcze

  Należy zauważyć, że badanie zostało przeprowadzone na modelu mysim, co jest jego głównym ograniczeniem. Wyniki uzyskane na gryzoniach nie zawsze w pełni przekładają się na fizjologię człowieka. Ponadto, użyto specyficznej linii myszy transgenicznych (APOE*3-Leiden.CETP), które mają zmodyfikowany metabolizm lipidów. Może to wpływać na uzyskane rezultaty i ograniczać ich uogólnianie na inne populacje. Ograniczeniem jest również fakt, że nie zbadano wszystkich potencjalnych mechanizmów molekularnych leżących u podstaw obserwowanych zmian.

• Implikacje Praktyczne

  Wyniki raportu mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Po pierwsze, wyjaśniają one mechanizm niepożądanego efektu długotrwałego stosowania niacyny – rozwoju insulinooporności. Może to pomóc w identyfikacji pacjentów, u których ryzyko tego efektu jest szczególnie wysokie.

  Po drugie, odkrycie roli obniżonego poziomu PDE3B w adipocytach może otworzyć nowe cele terapeutyczne. Opracowanie leków, które selektywnie modulowałyby aktywność PDE3B w tkance tłuszczowej, mogłoby pozwolić na zachowanie korzystnego wpływu niacyny na profil lipidowy bez wywoływania insulinooporności.

  Po trzecie, badanie dostarcza ważnych informacji dla farmakologii. Sugeruje, że inhibitory PDE3, stosowane w innych schorzeniach, mogą nasilać lipolizę w tkance tłuszczowej, co jest istotne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.

• Kwestie Otwarte

  • Jaki jest dokładny molekularny mechanizm prowadzący do obniżenia ekspresji genu PDE3B w adipocytach pod wpływem długotrwałego leczenia niacyną?
  • Czy obserwowane w modelu mysim zjawisko obniżenia PDE3B ma swoje odzwierciedlenie w tkance tłuszczowej u ludzi przewlekle przyjmujących niacynę?
  • Biorąc pod uwagę złożoność metabolizmu, jakie inne, poza szlakiem PDE3B, mechanizmy komórkowe mogą przyczyniać się do insulinooporności wywołanej niacyną?
  • Czy możliwe jest opracowanie analogów niacyny, które zachowują jej właściwości obniżające poziom lipidów, ale nie prowadzą do wyciszenia genu PDE3B i związanej z tym insulinooporności?

Przypis: To podsumowanie oparto wyłącznie na treści dostarczonego abstraktu.