Lipoproteiny o niskiej gęstości powodują miażdżycową chorobę sercowo-naczyniową: dowody z badań genetycznych, epidemiologicznych i klinicznych

• Autorzy, PublicationTypes, publicationDate, publisherName

  Brian A. Ference, Henry N. Ginsberg, Ian Graham, Kausik K. Ray, Chris J. Packard, Eric Bruckert, Robert A. Hegele, Ronald M. Krauss, Frederick J. Raal, Heribert Schunkert, Gerald F. Watts, Jan Borén, Sergio Fazio, Jay D. Horton, Luis Masana, Stephen J. Nicholls, Børge G. Nordestgaard, Bart van de Sluis, Marja-Riitta Taskinen, Lale Tokgözoglu, Ulf Landmesser, Ulrich Laufs, Olov Wiklund, Jane K. Stock, M. John Chapman i Alberico L. Catapano opublikowali ten tekst w European Heart Journal (Eur Heart J) 21 sierpnia 2017 r. Rodzaje publikacji: artykuł w czasopiśmie, przegląd i stanowisko ekspertów (Journal Article, Review, Consensus Statement).

• Główna Kwestia

  Sednem pracy jest ocena, czy lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) są przyczyną miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD). Autorzy starali się rozstrzygnąć, czy związek między LDL a incydentami sercowo-naczyniowymi spełnia kryteria przyczynowości, a nie jedynie statystycznej współzależności.

• Pytanie Przewodnie

  Badanie prowadzono po to, by ustalić, czy LDL należy traktować jako bezpośredni czynnik sprawczy rozwoju miażdżycy i związanych z nią powikłań. Celem była weryfikacja hipotezy przyczynowej na podstawie całego dostępnego materiału dowodowego, obejmującego zarówno badania kliniczne, jak i genetyczne.

• Informacje Ogólne

  Informacje o pracy pokrywają się z danymi podanymi na początku: publikację przygotował zespół 26 autorów, ukazała się 21 sierpnia 2017 r. w European Heart Journal, a jej typy to artykuł przeglądowy i stanowisko ekspertów. Abstrakt nie zawiera informacji o finansowaniu ani o pierwotnym badaniu klinicznym z nową rekrutacją uczestników.

• Najważniejsze Wnioski

  Analiza ujawniła, że lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) wywołują miażdżycową chorobę sercowo-naczyniową (ASCVD), a dowody na tę przyczynowość są spójne. Rzadkie mutacje upośledzające funkcję receptora LDL prowadziły do wyraźnie wyższego stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) i zależnego od dawki wzrostu ryzyka, podczas gdy warianty genetyczne obniżające LDL-C wiązały się z niższym ryzykiem. Metaanalizy ponad 200 badań, obejmujące ponad 2 miliony uczestników, ponad 20 milionów osobolat obserwacji i ponad 150 tysięcy zdarzeń sercowo-naczyniowych, pokazały bardzo regularną, logarytmiczno-liniową zależność (log-linear association) między wielkością i czasem narażenia ścian naczyń na LDL-C a ryzykiem ASCVD. Nie sposób nie zauważyć, że efekt ten rósł wraz z wydłużaniem się czasu ekspozycji na LDL-C. Badacze wskazują, że jeśli obniżenie LDL-C odpowiada redukcji liczby cząstek LDL i nie pojawiają się szkodliwe działania niezwiązane z celem (off-target effects), to różne mechanizmy zmniejszające stężenie cząstek LDL powinny obniżać ryzyko zdarzeń proporcjonalnie do osiągniętego efektu. W konkluzji uznali oni, że zgodne wyniki wielu typów badań klinicznych i genetycznych jednoznacznie potwierdzają przyczynową rolę LDL w powstawaniu ASCVD.

• Zarys Metodologii

  Badacze przeanalizowali dotychczasowe dowody z badań genetycznych, prospektywnych badań kohortowych, badań z randomizacją mendlowską (Mendelian randomization) oraz randomizowanych prób dotyczących terapii obniżających LDL. W badaniach klinicznych ekspozycję na LDL szacowano przede wszystkim przez stężenie LDL-C; metaanalizy objęły ponad 200 badań, ponad 2 miliony uczestników i ponad 150 tysięcy udokumentowanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

• Ograniczenia Interpretacyjne

  Badanie ma następujące ograniczenia. Należy zauważyć, że abstrakt nie wskazuje wprost słabości metodycznych, ale formułuje warunki, przy których wniosek o przyczynowości pozostaje aktualny. Ograniczeniem jest to, że ładunek LDL oceniano zwykle pośrednio przez stężenie LDL-C, a nie bezpośrednio przez liczbę cząstek LDL; wnioskowanie zależy też od braku szkodliwych efektów terapii niezwiązanych z zamierzonym mechanizmem.

• Znaczenie i Zastosowanie

  Ustalenie, że LDL wywołuje ASCVD, ma praktyczne konsekwencje. W opiece klinicznej utwierdza ono lekarzy w stosowaniu terapii obniżających stężenie LDL-C u pacjentów z podwyższonym ryzykiem, gdyż każdy skuteczny mechanizm redukcji cząstek LDL może zmniejszać liczbę incydentów. W zdrowiu publicznym wyniki przemawiają za jak najwcześniejszym ograniczaniem ekspozycji na LDL, ponieważ ryzyko kumuluje się wraz z upływem czasu. W badaniach nad lekami z kolei potwierdzona przyczynowość LDL daje wyraźny punkt zaczepienia do tworzenia nowych strategii farmakologicznych, pod warunkiem że nie wywołują one szkodliwych efektów pozaplanowych.

• Wątki do Przemyślenia

  Jedno zagadnienie dotyczy interpretacji badań genetycznych: czy naturalna randomizacja, która działa przez całe życie, może być w pełni porównywalna z krótszymi randomizowanymi próbami lekowymi, jeśli celem jest oszacowanie skuteczności interwencji rozpoczętej dopiero u dorosłych? Drugie pytanie ma charakter bardziej techniczny: czy sam pomiar LDL-C jest wystarczającym przybliżeniem liczby cząstek LDL, gdy wnioskujemy o wielkości redukcji ryzyka po leczeniu? Kolejna refleksja praktyczna dotyczy prewencji: skoro ryzyko rośnie wraz z czasem narażenia na LDL-C, to czy należy rozpoczynać terapię wcześniej, nawet przy umiarkowanie podwyższonych wartościach? Można też zadać pytanie filozoficzne, czy w medycynie da się osiągnąć taki poziom pewności przyczynowej bez eksperymentów na ludziach, jaki zaobserwowano w tym przypadku.

Tylko na podstawie danych z abstraktu.