Rola stanu zapalnego w karcynogenezie: od uszkodzeń DNA i białek po zmiany epigenetyczne

• Autorzy: Mariko Murata, PublicationTypes: Journal Article, Review, publicationDate: 2018-Oct-20, publisherName: Environ Health Prev Med

• Główna Kwestia

  Przewlekłe stany zapalne i infekcje są powiązane z rozwojem nowotworów. Badanie koncentruje się na mechanizmach, w których reaktywne formy tlenu i azotu (reactive oxygen/nitrogen species) uszkadzają materiał genetyczny (DNA) oraz inne cząsteczki, co może prowadzić do powstawania raka.

• Założenia Badawcze

  Celem pracy było zrozumienie, w jaki sposób stan zapalny wywołuje zmiany genetyczne i epigenetyczne, które przyczyniają się do karcynogenezy. Autorzy starali się zidentyfikować konkretne biomarkery, które mogłyby posłużyć do wczesnego wykrywania nowotworów związanych z zapaleniem.

• Ramy Badania

  Abstrakt nie zawiera informacji na temat liczby autorów poza Mariko Murata. Rok publikacji to 2018, a rodzaj publikacji to artykuł przeglądowy (Journal Article, Review) w czasopiśmie Environ Health Prev Med.

• Efekty Badania

  Kluczowym odkryciem było to, że przewlekły stan zapalny odpowiada za około 25% wszystkich czynników rakotwórczych. W przeglądzie wykazano, że w tkankach nowotworowych i przednowotworowych dochodzi do powstawania mutagennych uszkodzeń DNA, takich jak 8-oksodG (8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine) i 8-nitroguanina. Co ciekawe, badania sugerują, że uszkodzenia DNA w komórkach macierzystych nowotworu (cancer stem-like cells) mogą prowadzić do rozwoju agresywnych klinicznie postaci raka. Nie sposób nie zauważyć, że reaktywne formy tlenu i azotu uszkadzają nie tylko DNA, ale także białka i lipidy. Przykładowo, uszkodzona oksydacyjnie transferyna uwalnia jony żelaza, które mogą inicjować reakcję Fentona, generując kolejne wolne rodniki. Dysfunkcja białek antyoksydacyjnych może dodatkowo zwiększać stres oksydacyjny, tworząc błędne koło prowadzące do rozwoju nowotworu. W przeglądzie zbadano również zmiany epigenetyczne. W raku nosogardzieli związanym z wirusem Epsteina-Barr stwierdzono hipermetylację genu supresorowego RERG (RAS-like estrogen-regulated growth inhibitor) w próbkach biopsyjnych. Ponadto, obniżona ekspresja mikroRNA-497 w tkankach nowotworowych i osoczu krwi sugeruje, że ten mikroRNA może być użytecznym biomarkerem diagnostycznym w płynnej biopsji (liquid biopsy).

• Zarys Metodologii

  Badanie opiera się na przeglądzie wcześniejszych prac autorów. Do identyfikacji uszkodzonych białek w tkankach nowotworowych zastosowano technikę 2D Oxyblot, a następnie spektrometrię mas MALDI-TOF/TOF. Do analizy metylacji DNA wykorzystano sekwencer nowej generacji (next-generation sequencer) oraz ilościową PCR opartą na enzymach restrykcyjnych (restriction enzyme-based real-time PCR). Profilowanie mikroRNA przeprowadzono za pomocą mikromacierzy (microarrays), a wyniki potwierdzono metodą ilościowej RT-PCR.

• Restrykcje Badawcze

  Ograniczenia są zrozumiałe ze względu na charakter przeglądu, który podsumowuje głównie wcześniejsze badania własnego zespołu. W kontekście warunków badania, analizy metylacji i ekspresji mikroRNA przeprowadzono na stosunkowo małej grupie próbek biopsyjnych z endemicznego obszaru południowych Chin, co może ograniczać generalizację wyników na inne populacje. Biorąc pod uwagę złożoność procesów nowotworzenia, zidentyfikowane biomarkery wymagają dalszej walidacji w większych, prospektywnych badaniach klinicznych.

• Potencjalny Wpływ

  Wyniki badania mają praktyczne znaczenie dla wczesnego wykrywania i profilaktyki nowotworów. Po pierwsze, pomiar stężenia mikroRNA-497 w osoczu (plasma miR-497) może posłużyć jako nieinwazyjny biomarker diagnostyczny (liquid biopsy) w raku nosogardzieli. Po drugie, identyfikacja hipermetylacji genu RERG może pomóc w ulepszeniu strategii badań przesiewowych w kierunku nowotworów głowy i szyi. Po trzecie, zrozumienie roli uszkodzeń oksydacyjnych białek, takich jak transferyna, otwiera drogę do opracowania terapii celowanych, które przerywają błędne koło stresu oksydacyjnego.

• Kwestie Otwarte

  • Czy hipermetylacja genu RERG, wykrywana za pomocą PCR opartej na enzymach restrykcyjnych, może być rutynowo stosowana w badaniach przesiewowych populacji o niskim ryzyku zachorowania na raka nosogardzieli?
  • W jaki sposób uszkodzone oksydacyjnie białka, poza transferyną, przyczyniają się do powstawania błędnego koła stresu oksydacyjnego w konkretnych typach nowotworów?
  • Czy istnieje możliwość opracowania uniwersalnego panelu biomarkerów epigenetycznych (metylacja DNA i mikroRNA) dla wszystkich nowotworów związanych z przewlekłym stanem zapalnym?
  • Jaka jest etyczna granica wykorzystania płynnej biopsji do wykrywania stanów przednowotworowych, biorąc pod uwagę potencjalny niepokój pacjenta i koszty dalszej diagnostyki?

Streszczenie to stanowi jedyne źródło podsumowania.