Selektywna inhibicja TORC1 poprawia funkcje odpornościowe i zmniejsza częstość infekcji u osób w podeszłym wieku: randomizowane badanie kliniczne II fazy

• Autorzy: Joan B Mannick, Melody Morris, Hans-Ulrich P Hockey, Guglielmo Roma, Martin Beibel, Kenneth Kulmatycki, Mollie Watkins, Tea Shavlakadze, Weihua Zhou, Dean Quinn, David J Glass, Lloyd B Klickstein. PublicationTypes: Journal Article, Multicenter Study, Randomized Controlled Trial, Research Support, Non-U.S. Gov't. publicationDate: 2018-Jul-11. publisherName: Sci Transl Med.

• Zagadnienie Badawcze

  Głównym tematem jest zbadanie, czy farmakologiczne hamowanie szlaku sygnałowego mTOR (mechanistic target of rapamycin) może odwrócić lub spowolnić związany z wiekiem spadek funkcji odpornościowej (immunosenescencję) u osób starszych.

• Zamierzenie Autorów

  Celem autorów było sprawdzenie, czy terapia niskimi dawkami inhibitorów mTOR (inhibitorów szlaku sygnałowego mTOR) może poprawić funkcjonowanie układu odpornościowego i zmniejszyć częstość występowania infekcji u osób w podeszłym wieku.

• Kluczowe Metadane

  Badanie miało charakter randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego II fazy (phase 2a randomized, placebo-controlled clinical trial). Zostało opublikowane 11 lipca 2018 roku w czasopiśmie "Science Translational Medicine". Autorami jest międzynarodowy zespół badaczy pod kierownictwem Joan B. Mannick.

• Wyniki Analizy

  Stwierdzono, że stosowanie niskich dawek kombinacji dwóch inhibitorów mTOR – katalitycznego (BEZ235) i allosterycznego (RAD001) – jest bezpieczne. Co kluczowe, terapia ta selektywnie hamuje kompleks TORC1 (target of rapamycin complex 1), który jest jednym z głównych efektorów szlaku mTOR. W grupie otrzymującej leki zaobserwowano istotny statystycznie spadek częstości infekcji w ciągu roku od rozpoczęcia terapii (P = 0,001). Dodatkowo, u tych samych pacjentów odnotowano zwiększoną ekspresję genów związanych z odpornością przeciwwirusową oraz lepszą odpowiedź na szczepienie przeciw grypie. Wyraźnie widać, że selektywna inhibicja TORC1 może być kluczowym mechanizmem w poprawie funkcji odpornościowych u seniorów.

• Metoda Badawcza

  W badaniu wzięło udział 264 starszych ochotników (elderly subjects), którzy przez 6 tygodni przyjmowali badane leki lub placebo. Zastosowano podwójnie ślepą próbę, co oznacza, że ani pacjenci, ani lekarze nie wiedzieli, kto otrzymuje aktywną terapię. Uczestnicy byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej niskodawkową kombinację inhibitorów mTOR (BEZ235 + RAD001) lub do grupy placebo. Po zakończeniu 6-tygodniowego okresu podawania leków, pacjenci byli monitorowani przez kolejny rok pod kątem występowania infekcji. Do oceny odpowiedzi immunologicznej wykorzystano pomiar ekspresji genów (analiza transkryptomu) oraz ocenę miana przeciwciał po szczepieniu przeciw grypie. Analiza statystyczna obejmowała porównanie częstości infekcji między grupami z użyciem testów istotności.

• Zastrzeżenia Autorów

  Istotnym problemem jest stosunkowo krótki okres podawania leku (6 tygodni) w kontekście przewlekłych procesów starzenia. Znacząco ogranicza to możliwość oceny długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności takiej terapii. Niestety, badanie nie precyzuje, jakie konkretnie infekcje były rejestrowane, co utrudnia interpretację klinicznego znaczenia uzyskanego wyniku. Poważnym zastrzeżeniem jest również brak danych na temat wpływu terapii na funkcje odpornościowe nieswoistej odpowiedzi immunologicznej, która również ulega osłabieniu z wiekiem. Autorzy nie podają także szczegółowej charakterystyki demograficznej uczestników, co może wpływać na możliwość generalizacji wyników na całą populację seniorów.

• | Znaczenie i Zastosowanie

  Wyniki otwierają nowe możliwości terapeutyczne w trzech obszarach. Po pierwsze, w geriatrii, jako potencjalna strategia zapobiegania infekcjom u osób starszych, co mogłoby znacząco obniżyć śmiertelność i poprawić jakość życia. Po drugie, w immunologii klinicznej, gdzie selektywna inhibicja TORC1 mogłaby być stosowana jako adiuwant (wzmacniacz odpowiedzi) w szczepieniach ochronnych u osób z osłabionym układem odpornościowym. Po trzecie, w medycynie prewencyjnej, jako element terapii spowalniającej procesy starzenia się układu immunologicznego (immunomodulacja).

• Pytania do Refleksji

  Czy selektywna inhibicja TORC1 może być skuteczniejsza i bezpieczniejsza od nieselektywnego hamowania całego szlaku mTOR, biorąc pod uwagę ryzyko działań niepożądanych? W jaki sposób 6-tygodniowa terapia inhibitorami mTOR wpłynęła na długoterminowe ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, które są związane z aktywacją szlaku mTOR? Jaki jest dokładny mechanizm molekularny, poprzez który hamowanie TORC1 prowadzi do wzrostu ekspresji genów przeciwwirusowych i poprawy odpowiedzi na szczepienie? Czy etycznie uzasadnione jest stosowanie leków modulujących proces starzenia u osób, które nie wykazują jeszcze klinicznych objawów immunosupresji?

Raport powstał na bazie treści abstraktu.