Zmniejszenie insulinooporności za pomocą metforminy hamuje aktywność jajnikowego cytochromu P450c17α i łagodzi hiperandrogenizm u otyłych kobiet z zespołem policystycznych jajników

• Nestler J.E., Jakubowicz D.J., N Engl J Med, 1996-08-29

• Problem Badawczy. Zespół policystycznych jajników (PCOS) to zaburzenie, w którym kluczową rolę odgrywają insulinooporność oraz zwiększona aktywność enzymu jajnikowego P450c17α. Enzym ten bierze udział w produkcji androgenów i posiada dwie funkcje: 17α-hydroksylazową oraz 17,20-liazową. Zwiększona aktywność P450c17α prowadzi do nadmiernej konwersji progesteronu do 17α-hydroksyprogesteronu pod wpływem stymulacji gonadotropiną.

• Założenia Badawcze. Głównym celem pracy było sprawdzenie, czy hiperinsulinemia (podwyższony poziom insuliny) stymuluje aktywność jajnikowego (ovarian) cytochromu P450c17α. Postawiono hipotezę, że obniżenie poziomu insuliny może zmniejszyć nadmierną produkcję androgenów charakterystyczną dla PCOS.

• O Autorach i Pracy. Badanie, opublikowane w 1996 roku w New England Journal of Medicine, przeprowadzili Nestler i Jakubowicz. Było to randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z grupą placebo, wsparte finansowo przez amerykańskie instytucje rządowe.

• Podsumowanie Wyników. Wyniki sugerują, że podawanie metforminy (leku zmniejszającego insulinooporność) znacząco obniża poziom insuliny u kobiet z PCOS. Po czterech do ośmiu tygodniach terapii, u 11 kobiet przyjmujących metforminę pole pod krzywą stężenia insuliny zmniejszyło się o blisko połowę. To z kolei przełożyło się na spadek podstawowego stężenia 17α-hydroksyprogesteronu oraz jego odpowiedzi na stymulację leuprolidem. Co więcej, zaobserwowano obniżenie poziomu hormonu luteinizującego (LH) oraz wolnego testosteronu, a także wzrost stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). W grupie placebo żadne z tych wartości nie uległy istotnej zmianie. Wyraźnie widać, że metformina, redukując insulinooporność, wpływa na szlak biosyntezy androgenów w jajnikach.

• Metoda Badawcza. W badaniu wzięły udział 24 otyłe kobiety ze zdiagnozowanym zespołem policystycznych jajników. Uczestniczki podzielono na dwie grupy: jedna otrzymywała metforminę w dawce 500 mg trzy razy dziennie, druga placebo. Okres interwencji trwał od czterech do ośmiu tygodni. Przed i po leczeniu wykonano doustny test tolerancji glukozy (OGTT) w celu oceny odpowiedzi insulinowej. Równocześnie mierzono stężenia hormonów steroidowych na czczo oraz reakcję 17α-hydroksyprogesteronu na podanie leuprolidu, agonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH). Analiza statystyczna opierała się na porównaniu wartości przed i po interwencji w obu grupach.

• Mankamenty Badania. Badanie ma następujące ograniczenia. Przede wszystkim, jak wskazują autorzy, grupa badana była stosunkowo niewielka – zaledwie 24 kobiety. Należy zauważyć, że okres interwencji był krótki, bo wynosił maksymalnie osiem tygodni. Ograniczeniem jest również fakt, iż badanie dotyczyło wyłącznie kobiet otyłych, co uniemożliwia ekstrapolację wyników na populację kobiet z PCOS o prawidłowej masie ciała. Nie można też wykluczyć, że część obserwowanych efektów wynikała z samej utraty masy ciała, a nie bezpośrednio z działania metforminy – abstrakt nie podaje jednak danych dotyczących zmian wagi uczestniczek.

• Praktyczna Wartość. Praktyczne znaczenie wyników jest dwojakie. Po pierwsze, metformina może stanowić skuteczną terapię zmniejszającą nadmierne owłosienie (hirsutyzm) i inne objawy androgenizacji u kobiet z PCOS. Po drugie, leczenie to może poprawić profil hormonalny i zwiększyć skuteczność indukcji owulacji w przypadku planowania ciąży.

• Pytania Badawcze. 1. Czy podobne efekty metaboliczne i hormonalne metforminy obserwuje się u szczupłych kobiet z PCOS, czy mechanizm jest wyłącznie zależny od insulinooporności związaną z otyłością? 2. Jakie są długoterminowe skutki stosowania metforminy u kobiet z PCOS w kontekście ryzyka sercowo-naczyniowego? 3. Czy redukcja stężenia wolnego testosteronu o 44% (z 0.34 do 0.19 ng/dl) po metforminie jest skorelowana z klinicznie istotną poprawą objawów takich jak trądzik czy łysienie? 4. Jaka jest etyczna granica między farmakologicznym leczeniem insulinooporności a promowaniem zmiany stylu życia w przypadku zespołu metabolicznego u młodych kobiet?

Dane do podsumowania wzięto ze streszczenia.